原材料可变性的类型

原材料的可变性可以细分为三大类。第一类包括通过直接修饰或通过催化修饰 (如过氧化物、醛、还原糖和催化活性金属离子) 改变生物治疗药物质量的微量杂质。第二类由微量杂质组成，这些杂质本身对人体有毒，如铅和铝。第三类包括微生物污染物 (及其相关的内毒素)，它们导致原材料的生物负荷发生变化，并可能导致患者产生严重的免疫反应。每一个都需要它们自己的监视和控制方法。

可变性的来源

用于生产重组蛋白的细胞培养工艺使用复杂的生长培养基。虽然一些细胞可以在基础培养基中生产而不需要添加物，但大多数细胞需要添加多达100种成分，如激素、生长因子、维生素、肽、氨基酸和水解物来生长。自然源性的培养基可含有大量化合物。它们还含有微量营养素。

由于几个原因，可变性可能在培养基中蔓延。培养基中存在的原料、杂质和污染物的降解；大批量生产中，由于微量营养素的损失，导致研磨和混合不均匀；由于可用性的限制，含量水平的不一致和原材料采购的变化会导致原材料的可变性。虽然在过去的十年中已经转向使用化学限定的培养基，但天然培养基继续被行业使用，并继续为保持一致的产品质量提供挑战。即使是化学限定的培养基也有复杂的组成，这就需要对其进行表征、以达到一致的工艺性能。

赋形剂质量不一致会对药品质量产生不良影响。赋形剂源性的污染物可分为以下几类：微量金属、过氧化物、醛类、还原糖/多元醇和有机酸。这些赋形剂的纯度水平可能会有很大差异，并在不同程度上影响产品的质量/稳定性。即使是纯赋形剂，在储存过程中也可能通过各种降解途径而产生污染物。例如，聚山梨酸酯会发生自氧化，从而影响生物制药产品的稳定性。容器/封闭系统的析出物已被证明对产品质量有重大影响，最近的一些问题证明了这一点：玻璃小瓶中的玻璃薄片、预填充注射器中的钨、小瓶塞或预填充注射器桶中的硅、过滤器中的析出物以及灌装泵溶液接触表面的纳米颗粒脱落。层析填料的批次间差异也可能导致产量或产品质量的意外变化。

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